Le 15 mars 1512, le roi Louis XII décida la reconstruction de l'hôtel-Dieu devenu trop exigu. Les travaux débutèrent dès 1513 et il put largement s'étendre vers le nord, en sacrifiant quelques bâtiments, dont la chapelle, ce qui permit également de dégager la façade nord de la cathédrale selon le vœu du chapitre de Sainte-Croix. Au gré des agrandissements, en 1810, il comptait 249 lits répartis dans cinq salles.

En septembre 1792, il prit le nom d'Hospice d'humanité puis, à la suite de la loi du 7 octobre 1796, fut réuni à l'hôpital général sous une même administration : les Hospices civils d'Orléans. Il était adossé au rempart de la première enceinte urbaine et accolée au flanc nord de la cathédrale ; il n'existait pas de passage à l'origine entre les deux édifices. Il formait un parallélogramme rectangle d’environ 87 mètres d’est en ouest sur 41 du nord au sud. C’était un ensemble disparate, résultat d’un accroissement progressif.

Du fait de sa vétusté, de son implantation centrale dans la ville, de sa proximité immédiate avec la cathédrale et de l'émergence des nouveaux principes sanitaires liés à l'hygiène publique, sa démolition fut décidée. L'ordre de commencer les travaux fut donné en avril 1845. En septembre 1848, il ne restait plus trace de l'hôtel-Dieu. Le mobilier de la chapelle fut transporté dans la chapelle Saint-Charles de l'hôpital général de la porte Madeleine, qui assurera désormais soin, accueil et assistance aux nécessiteux.